De groei van het toenmalige dorp Apeldoorn na de Franse overheersing, maakte de bouw van een nieuwe kerk noodzakelijk. Koning Willem I, veelvuldig vertoevend op Paleis Het Loo, besloot deze nieuwe kerk te financieren mits deze halverwege Het Loo en het Dorp zou worden gebouwd. De kerk werd in 1842 in gebruik genomen, maar in 1890 door brand verwoest.

Twee jaar later werd door aannemer Chris Wegerif op de fundamenten de huidige kerk gebouwd naar ontwerp in renaissancestijl van de Rotterdamse architect Jan Verheul. ln 1891 legde de toen 10-jarige prinses Wilhelmina de eerste steen. Zij woonde met haar moeder koningin Emma ook de officiële ingebruikneming tijdens de eerste kerkdienst bij op zondag 25 september 1892. Tot op hoge leeftijd bezocht Wilhelmina, veelvuldig de kerkdiensten in de Grote Kerk.

Dankzij een, voor die tijd, vernuftige constructie met trekstangen wordt het uitzicht niet belemmerd door pilaren. Indrukwekkend is de prachtige preekstoel en de Koninginnebank. De kerk wordt intensief gebruikt door haar kerkelijke gemeenschap en voor concerten, evenementen en kunstexposities. Tijdens de Open Monumentendagen is er een tentoonstelling van Wouter Bloemendal.